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小分子化合物在医学研究和药物开发中扮演着非常重要的角色。它们的物理化学属性，如稳定性、溶解性和生物利用度，直接影响着其在实验和临床应用中的表现[1]。
在实验操作中，选择合适的化学形态对于确保化合物最终的应用效果至关重要。本期，小陶将与大家一起探讨游离态与盐型小分子化合物的区别及其特点，帮助您更好地理解它们在药物研发中的应用。
化合物的游离态和盐型
1）游离态：
通常指药物的原始形态，未与任何其他离子结合。它们的溶解性、稳定性和生物利用度可能因化合物而异。
2）盐型：
是药物与酸或碱形成的盐。这些盐通常具有比游离态更好的溶解性、吸收性和稳定性。
在化学研究中，盐是指一类金属离子或铵根离子（NH4+）与酸根离子（阴离子）通过离子键结合形成的化合物，溶于水会离解出所有的离子。阳离子当中，钠离子、钾离子及铵离子的盐均可溶于水；而阴离子中，硝酸盐离子及碳酸氢盐离子的盐类可在水中溶解。除了硫酸钡、硫酸钙及硫酸铅外，大部份的硫酸盐离子的盐类也都可以溶于水。这也正是盐型的溶解性更好的原因。
如何选择？
常用的成盐剂为氯离子和钠离子。盐酸（HCl）是安全的，而氯在动物体内含量丰富，是一个非常便捷的选择，而且由于它是一种强酸，它会与大多数碱性化合物形成盐。反之，对于酸性药物，钠盐占主导地位，因为它也丰富且安全。如果盐酸盐或钠盐不成功，还有很多其他选择，比如硫酸盐、磷酸盐、钾盐、钙盐等。
由于盐具有根据所需的药物功能去设计原料药的能力，因此在制药行业中被广泛使用，据统计，超过50%的药物分子是以盐的形式给药的[2]。成盐是提高药物化合物溶解度和溶解速率的常用方法，对于水溶度中等至低的化合物特别重要，成盐后可以改善有问题的难溶性化合物的药物释放，且成盐对药物的生物利用度影响不大。
例如哺乳动物细胞中的内源性2′,3′-环鸟苷腺苷酸（2′,3′-cGAMP），其钠盐形式（2′,3′-cGAMPsodium）的水溶性和稳定性比游离态更好，故科研使用频率也会更高（游离态溶解度1mg/mL，钠盐形式溶解度45.0mg/mL）。
已报告的不同盐基药物的人体生物等效性研究表明，尽管虽然不同盐基水溶性也不同，但尚未有报道显示它们的生物利用度存在显著差异。
例如，碱性抗高血压剂的不同成盐形式，固有的溶解速率显著不同，未见报告生物利用度改变。已有文献报道萘夫胺的草酸盐和柠檬酸盐的生物利用度没有差异，以及健康志愿者在口服奎宁的盐酸盐、硫酸盐和碳酸乙酯盐后，奎宁的Cmax、Tmax或AUC没有显著差异[3，4]。
▲与游离碱形式相比成盐后药物释放的改善
为什么盐形式的化合物更受欢迎？
盐型通常更易于处理和配制，特别是在药物制剂中。随着小分子化药研发的持续发展，越来越多的新药分子正面临着分子结构导致的溶解度低、生物利用度有限的困境，限制了药物预期药效的实现。
关于改善溶解度的方法，优先的就是在活性药物成分（API）层面以考虑成盐或成共晶的方式，盐型的选择通常基于其对药物的整体性能的改善，包括吸收率、分布、代谢和排泄特性。因此，在药物化学和药物开发中，盐形式的化合物通常比游离态更受欢迎。
小结
在选择小分子化合物时，其稳定性、溶解性和生物利用度都是需要考虑的重要因素。盐型由于其改进的物理化学特性，如更好的溶解性和稳定性，通常是科研工作者的首选。
值得注意的是，并非所有药物都适合形成盐，这取决于药物的化学结构和预期用途。在某些情况下，游离态的药物可能更为合适。此外，在实验过程中如果遇到难溶性或者不稳定性的化合物时，欢迎联系陶术生物的工作人员~
参考资料：
[1]ElderDP,HolmR,DiegoHL.Useofpharmaceuticalsaltsandcocrystalstoaddresstheissueofpoorsolubility.IntJPharm.;(1):88-.doi:10./j.ijpharm..11.
[2]WilliamsHD,TrevaskisNL,CharmanSA,etal.Strategiestoaddresslowdrugsolubilityindiscoveryanddevelopment.PharmacolRev.;65(1):-.doi:10./pr..
[3]DuongTV,NguyenHT,TaylorLS.Combiningenablingformulationstrategiestogeneratesupersaturatedsolutionsofdelamanid:Insitusaltformationduringamorphoussoliddispersionfabricationformorerobustreleaseprofiles.EurJPharmBiopharm.;:-.doi:10./j.ejpb..04.
[4]RiikonenJ,XuW,LehtoVP.Mesoporoussystemsforpoorlysolubledrugs-recenttrends.IntJPharm.;(1):-.doi:10./j.ijpharm..11.
